Герпетическая инфекция является актуальной проблемой для многих врачей различных специальностей. Основных причин такой актуальности несколько, одна из них - повсеместное распространение герпеса среди населения. Не менее важная причина - это пожизненное нахождение вируса герпеса в организме человека. Но сегодня на первый план выходит еще одна причина: рост числа людей со сниженным иммунитетом. Этот показатель связан как с неправильным образом жизни, так и с ростом числа людей с ВИЧ инфекцией. Немаловажный вклад вносит также и развитие трансплантологии, которое требует приема цитостатиков и иммунодепрессантов для лучшей приживаемости новых органов ¹.

Существует 8 типов герпеса, однако наиболее распространенными являются вирусы простого герпеса 1 и 2 типа. Вирус простого герпеса 1 типа чаще всего вызывает герпес на губах и в редких случаях может вызывать генитальный герпес, который наиболее часто вызывается вирусом 2 типа.

Вирус простого герпеса 1 типа является одним из самых распространенных в мире, согласно различным статистическим данным, им заражено около 4 миллиардов людей до 50 лет по всему миру, что составляет 67% населения земли. Согласно статистике, вирус простого герпеса 2 типа встречается у почти 500 миллионов человек по всему миру, что составляет 13% населения земли ².

В связи со всем вышесказанным остро встает вопрос правильного и грамотного лечения герпетической инфекции, которое бы помогало и при впервые начавшемся герпесе, и при рецидивах.

Богатая история развития лечения герпетической инфекции говорит сама за себя. Интересным является то, что хоть причины, эпидемиология и принципы развития заболевания были в значительной мере исследованы и доказаны уже 60-70-е годы XX века, наиболее важные событие произошли позже, уже в 80-х. В эти годы был впервые синтезирован и введен в широкое использование первый противовирусный препарат Ацикловир, сделано это было британской компанией "Wellcome Foundation LTD". Ацикловир является синтетическим ациклическим аналогом гуанозина, который представляет собой один из самых частых элементов вирусных ДНК, которые обеспечивают жизнедеятельность вирусов герпеса, что и послужило причиной высокой терапевтической активности ацикловира. Открытие было настолько значимым, что даже удостоилось награждения нобелевской премией по медицине в 1986 году.

Однако проблема лечения рецидивов герпетической инфекции была тогда не до конца решена, она продолжает оставаться актуальной и сейчас, а по некоторым данным, даже прогрессирует ³. В основном это связано с тем, что наблюдается рост ацикловир-резистентных штаммов вируса герпеса, что неудивительно, учитывая богатую историю использования этого противовирусного препарата. Стоит также отметить, что наиболее уязвимой категорией пациентов являются люди с различными иммунодефицитами ⁴. Для того, чтобы понять с чем связано формирование резистентности к противовирусным препаратам, следует обращаться к описанным механизмам данного процесса. Основной причиной развития устойчивости является образование и селекция различных видов мутаций в генах, которые кодируют ферменты, участвующие в метаболизме препарата ⁵.

Вирусы способны «запоминать» препараты на наследственном уровне, и у новых поколений этих микроорганизмов уже сформируется генетическая память. В основе формирования этих генетических свойств вирусов лежат два различных процесса – мутация и селекция. Для каждого из них важную роль играет внешняя среда, которая является своеобразным регулятором этих мутаций. Стоит принимать во внимание тот факт, что спонтанные мутации вирусов позвоночных животных возникают с частотой 10-5 – 10-6, а значит, появление природных мутантов достаточно редкое явление, и первоочередная роль в формировании резистентных штаммов принадлежит процессам селекции. Процесс селекции заключается в том, что вирусы способны сами сегрегировать клоном и выбирать наиболее приспособленные для жизни организмы, а в случае с противовирусными препаратами это значит, что отбираются те, которые имеют наследственную память о противогерпетических лекарствах. Штамм вирусов признается устойчивым, если ацикловир не действует на него in vitro в концентрациях выше 2-3 мкг/мл ⁴.

Для определения механизмов развития устойчивости ученые обратились к механизму действия самого ацикловира. Внутри инфицированной вирусом герпеса клетки ацикловир подвергается фосфорилированию под действием вирусной тимидинкиназы и клеточных фосфорилаз. Ацикловира трифосфат включается в развивающиеся молекулы ДНК и блокирует их развитие, кроме этого, он является конкурентным ингибитором вирусной ДНК-полимеразы. Тем самым Ацикловир убивает вирусы на молекулярном уровне, внедряясь в их ДНК. Было определено, что развитие резистентности к ацикловиру формируется в результате определенных мутаций в гене вирусной тимидинкиназы UL49, который отвечает за то, чтобы эти вирусы были специфичными ¹. Данный процесс наблюдается более чем в 90% случаев разистентных штаммов ацикловира ⁶. На сегодняшний день известно два типа мутаций: • Приводящие к дефициту тимидинкиназы • Приводящие к снижению сродства фермента к ацикловиру Реже определяется еще один тип устойчивости, при котором она формируется мутацией генов, кодирующих структуру ДНК-полимеразы, что делает её невосприимчивой к эффектам ингибиторов фермента.

Данные мутации в ДНК-полимеразе вирусов герпеса приводят лишь к умеренному снижению чувствительности к ацикловиру, клиническое значение такого снижения чувствительности окончательно не установлено. Однако наиболее серьезную проблему представляют штаммы вирусов герпеса, дефицитные по тимидинкиназе, так как они представляют большую опасность для пациентов с различными иммунодефицитными состояниями. У данной группы людей они могут вызывать серьезные поражения центральной нервной системы, а также приводить к генерализованным формам инфекции, которые сопровождаются большим процентом летальности ¹.

По данным из различных источников, резистентные к ацикловиру штаммы встречаются в 2,5-10% случаев. Исследования, целью которых была оценка ацикловир-резистентности, за 10-летний период с 2002 по 2011 год ретроспективно у 1425 пациентов дали неутешительные результаты. У людей без наличия проблем с иммунитетом частота выявления устойчивых штаммов не превышала 0,5%, тогда как у пациентов с различными расстройствами иммунитета отмечался значительный ее рост от 3,8% в 2002-2006 годах до 15,7% между 2007 и 2011 гг. Этот резкий скачок резистентности в большей степени был представлен у пациентов с трансплантацией аллогенных стволовых гематопоэтических клеток, у которых резистентность выросла от 14,3% между 2002 и 2006 годами до 46,5% между 2007 и 2011 годами (p=0.005) ⁷.

На сегодняшний день применение Ацикловира при лечении герпетической инфекции продолжает оставаться актуальным. Но рост числа резистентных к ацикловиру штаммов вирусов герпеса показывает, что существует необходимость в разработке и внедрении новых противовирусных средств для лечения иммунокомпрометированных пациентов и иммунокорригирующих препаратов для лиц с сохранным иммунитетом.

Согласно наиболее актуальным рекомендациям Российского общества дерматовенерологов и косметологов, кроме ацикловира в клинической практике используют валацикловир, а также фамцикловир и ганцикловир ⁸.

Валацикловир является относительно новым препаратом и обладает более низким профилем резистентности. Более того, валацикловир принимается реже, чем ацикловир (2 раза в день и 5 раз в день соответственно). Это достигается за счет того, что он является эфиром ацикловира и оральный прием валацикловира создает такие концентрации ацикловира, которые достигаются только при его внутривенном применении ⁹.